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NEUROQUIMICA DE LAS AFERENCIAS PRIMARIAS
Las neuronas sensoriales primarias transfieren información desde la periferia hacia el SNC, lo cual se lleva a cabo mediante la liberación de neurotransmisores a nivel medular, los cuales producen potenciales postsinápticos excitatorios en las neuronas del asta dorsal medular. Estos neurotransmisores son de tres tipos: aminoácidos, adenosina trifosfato (ATP) y péptidos.
Aminoácidos

Existen diversas sustancias que se comportan como neurotransmisores excitadores: glutamato, aspartato, ácido cisteico, ácido homocisteico y N-acetilaspartilglutamato. El más implicado en la transmisión de información por las aferencias primarias es el L-glutamato, presente en el 45-70 % de las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal. El glutamato actúa como agonista de todos los subtipos de receptores para aminoácidos excitatorios definidos (NMDA y no-NMDA: AMPA y kainato) e implicados en la transmisión de la información dolorosa. Actualmente se cree que el glutamato es el neurotransmisor responsable de los potenciales postsinápticos excitadores rápidos (despolarización de decenas de milisegundos) generados en neuronas espinales tras la estimulación de determinadas aferencias primarias.

ATP
También parece actuar como un neurotransmisor sináptico rápido, pero está presente en una menor proporción en las aferencias primarias.
Péptidos
El número de neurotransmisores peptídicos es muy amplio y crece día a día. En general se consideran neurotransmisores sinápticos lentos (despolarización que persiste durante segundos o minutos) siendo su papel en la transmisión de la información sensorial muy complejo:
Sustancia P
Fue el primer neuropéptido descubierto y es el más estudiado. Como ya se ha expuesto pertenece a la familia de las taquicininas, las cuales activan receptores específicos: NK1, NK2, NK3, siendo las acciones de la SP mediadas por la activación de receptores NK1. Las aferencias primarias que contienen SP se distribuyen ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la médula espinal. Se postula que actúa como un neurotransmisor excitador lento o neuromodulador de la información nociceptiva, potencia también los efectos excitadores del glutamato. Sin embargo algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales resultan inhibidas por la SP (quizás a través de la liberación de péptidos opioides), por lo que en ocasiones puede poseer una acción analgésica.
CGRP
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina es, posiblemente, el mejor ejemplo de péptido neuromodulador. Las terminaciones que lo contienen se concentran en las láminas I, II y V del asta dorsal y es liberado por estímulos nociceptivos térmicos, mecánicos y eléctricos. Aunque per se tiene efectos limitados, potencia el efecto de la SP. Además parece tener una acción reguladora sobre la liberación de glutamato por aferencias primarias.
Somatostatina y galanina
Al igual que la SP estos neurotransmisores tienen efectos excitatorios pero también inhibitorios sobre la transmisión nociceptiva.

TRANSMISION Y MODULACION DE LA INFORMACION NOCICEPTIVA EN EL SNC
La información nociceptiva que llega a la médula espinal sufre un primer procesamiento por sistemas de control segmentarios (circuitos intrínsecamente espinales) y descendentes (encefálico-espinales). A este nivel pueden producirse respuestas reflejas a estímulos nocivos sin intervención previa de la conciencia. Una vez procesada a nivel espinal la información nocigénica accede a centros superiores, donde pone en marcha respuestas vegetativas, motoras y emocionales, y se hace consciente, en este camino esta información sufre modulaciones en diferentes "estaciones de relevo" que se corresponden con diversas áreas del SNC. Esta neuromodulación se lleva a cabo a través de la integración de los distintas sistemas neuroquímicos.
A continuación se describen los sistemas neuroquímicos implicados en la transmisión y modulación de la información nociceptiva en el contexto de las diversas áreas del SNC.
Asta dorsal de la médula espinal
Las respuestas de las neuronas del asta dorsal (ya sean específicamente nociceptivas o de amplio rango dinámico) no solo dependen de la naturaleza de la información nociceptiva aferente sino, además, de la interacción de sistemas neuronales intrínsecos, descendentes o periféricos, que actúan facilitando o inhibiendo la transmisión del impulso aferente.

Facilitación de las respuestas de neuronas espinales a estímulos de alto umbral
La estimulación repetida de fibras C, no de las A-b , conduce a un aumento en el tamaño de los campos receptivos y un aumento en la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales, este fenómeno se le ha denominado "wind-up" y está mediado por la liberación de glutamato y SP por aferencias primarias tipo C, y es en parte debido a la activación de receptores NMDA y NK1. Cuando se activan estos receptores se produce un aumento en la entrada de Ca++, lo cual entre otros efectos aumenta la síntesis de prostaglandinas y de segundos mensajeros como oxido nítrico, protein kinasa C (PKC) y alfa calcio-calmodulina kinasa II (a CaMKII). Estas sustancias juegan un papel importante en el mantenimiento de las situaciones de hiperalgesia y alodinia asociadas a lesión tisular o nerviosa.

Supresión de las respuestas de las neuronas espinales a estímulos de alto umbral
Diversos sistemas neuroquímicos (opioides, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adenosina, gabérgicos, colinérgicos, glutamatérgicos neurotensinérgicos, neuropéptido Y) están implicados en la reducción de la excitación espinal evocada por la estimulación de aferentes primarios de alto umbral.
La supresión de la actividad espinal generada por estímulos nociceptivos puede deberse a una acción pre o postsináptica. Parte de los receptores espinales para estos sistemas (como receptores opioides m y d y adrenérgicos a 2) tienen una localización presináptica (sobre las propias terminaciones aferentes primarias) y su activación conduce a la reducción en la liberación de péptidos. Además, casi todos los neurotransmisores citados inducen efectos postsinápticos (sobre neuronas de proyección espino-encefálicas o sobre circuitos intrínsecos a la médula espinal). Esta inhibición postsináptica se ha descrito tras activación de receptores opioides m , d y k , GABAB, adenosina o serotoninérgicos.
Dado que, salvo la naloxona y la yohimbina (antagonistas de receptores opioides y a 2) que muestran efectos modestos, la mayoría de los antagonistas para receptores de sistemas neuroquímicos espinales no modifican la respuesta nociceptiva aguda en animales normales, se estima que estos sistemas pueden ser más importantes en la regulación de las respuestas espinales frente a impulsos aferentes continuados.

Procesamiento de estímulos de bajo umbral
El bloqueo de receptores GABA y glicinérgicos a nivel espinal transforma un estímulo de bajo umbral (que normalmente no induce dolor) en otro nocígeno. Parece, por tanto, probable que el hecho de que estos estímulos sean normalmente inocuos depende de la existencia de una activación tónica de interneuronas glicinérgicas y/o gabérgicas en las astas dorsales. Así la alteración de la función inhibidora de estos circuitos puede jugar un papel preponderante en la aparición de alodinia o hiperestesia tras lesiones de nervios periféricos.

Transmisión nociceptiva espino-encefálica
La señal nociceptiva aferente, una vez procesada a nivel espinal, viaja hacia el encéfalo a través de los diferentes tractos espino-encefálicos. Las neuronas espinales que se proyectan hacia los centros encefálicos contienen como neurotransmisores fundamentalmente péptidos (SP, somatostatina, péptido intestinal vasoactivo, …) y aminoácidos excitadores (glutamato).

Modulación supraespinal
Son diversos los sistemas endógenos que desde centros supraespinales modulan la información aferente. Desde un punto de vista anatómico las estructuras mejor estudiadas son la sustancia gris periacueductal (SGPA), el bulbo rostral ventromedial (BRVM), el tegmento pontino dorsolateral y las láminas superficiales del asta dorsal. Las sustancias implicadas en esta regulación supraespinal son las siguientes:
Péptidos opioides
La SGPA contiene receptores opioides, sobre todo m , y además contiene las tres familias de péptidos opioides (encefalinas, dinorfinas y beta-endorfinas); por este motivo la estimulación eléctrica o la inyección de opioides en la SGPA produce una intensa analgesia. También el BRVM es muy sensible a la inyección de opioides, conteniendo encefalina muchas de sus neuronas.
Serotonina
La vía serotoninérgica descendente más importante en relación al control de la nocicepción, nace en el BRVM y termina en las láminas I, II, V, VI y VII del asta dorsal. Aunque en general las influencias serotoninérgicas son inhibidoras, dependiendo del tipo de estímulo nociceptivo y del área considerada, pueden observarse respuestas excitadoras.
Noradrenalina
Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas se encuentran en los núcleos pontobulbares, locus coeruleus y nucleo subcoeruleus y terminan en las láminas I, II, IV, VI y X. Sus acciones a nivel espinal son mediadas preferentemente por receptores a 2, mientras que a nivel supraespinal lo son por a 1 y a 2.
Acido g aminobutírico (GABA)
Este neurotransmisor tiene una acción inhibidora mediada por una hiperpolarización de membrana al activar receptores postsinápticos GABAA y GABAB, y al disminuir la liberación de neurotransmisores al activar receptores presinápticos GABAB, jugando un papel crucial en la prevención de la actividad excitadora del glutamato.
La hipótesis actual más plausible sobre la modulación supraespinal de la información nociceptiva, es que esta se produzca a nivel de cualquiera de las estaciones espinales o supraespinales de relevo de la misma (por medio de inhibiciones pre o postsinápticas). El sistema de control descendente más estudiado es el que pone en conexión la SGPA y la formación reticular mesencefálica con el BRVM y el tegmento pontino dorsolateral y, a estos últimos con láminas espinales que contienen neuronas de proyección espino-encefálica.
La activación de la SGPA por aminoácidos excitatorios, péptidos opioides u otros péptidos induce la activación de un flujo inhibidor descendente bulboespinal. Los mediadores inmediatos de este control descendente son fundamentalmente la serotonina y noradrenalina liberadas por las terminaciones espinales.
Por último hay que señalar que existen métodos que inducen analgesia (ciertas formas de acupuntura, maniobras de contrairritación, hipnosis, analgesia por placebo, etc) que probablemente tienen poca relación con los sistemas moduladores mencionados. Además, la intervención de estructuras superiores implicadas en procesos cognitivos, discriminativos y afectivos y de memoria pone en marcha toda una serie de procesos neuroquímicos, casi totalmente desconocidos, que afectan de forma sustancial la percepción del dolor y la respuesta al mismo. Por tanto, un mejor conocimiento en el futuro de estos sistemas endógenos de modulación del dolor contribuirá a aumentar la efectividad de los tratamientos para controlar el dolor.

Dr. Eli Ramírez Ortiz, CEEACD, Morelia Michoacán México.

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