Tratamiento del Dolor. CEEACD. Dr. Eli Ramírez Ortiz, CEEACD, Morelia Michoacán México.

BIOQUIMICA DE LA ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Estas sustancias son: iones (H+ y K+), neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), mediadores (bradicinina, prostaglandinas, citocinas) y péptidos (sustancia P y CGRP). Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor C ("polimodal"), mientras que otras modulan su sensibilidad nociceptiva.  La activación e inactivación de los nociceptores es consecuencia de los flujos iónicos a través de sus membranas e implican cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio, cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activación de cascadas de segundos mensajeros. Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulación simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulación de dicho nociceptor inmerso en una "sopa inflamatoria" característica de procesos lesivos más duraderos. En el primer caso la aplicación de un estímulo (mecánico, térmico o químico) a un subtipo determinado de nociceptor, induce la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción hacia el asta dorsal y posteriormente centros encefálicos. Si el estímulo es de una intensidad suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa, recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, de mayor trascendencia clínica, aparecen fenómenos de sensibilización, hiperalgesia periférica, que modifican el estado basal del nociceptor, modificando la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo. A continuación se exponen los mediadores más conocidos implicados en la activación y sensibilización de nociceptores.

Hidrogeniones
Los hidrogeniones que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida, como consecuencia del aumento de la conductancia a Na+ y Ca++.

Adenosina trifosfato (ATP)
El ATP se encuentra en concentraciones escasas en todas las células, pudiendo a estas concentraciones excitar determinadas subpoblaciones neuronales, a través del aumento de la permeabilidad catiónica.

Serotonina
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observó que tiene un papel importante como neurotransmisor.
La mayoría de cuerpos celulares serotoninérgicos se encuentran en los núcleos del rafe y bulbopontinos, desde donde proyectan sus axones hacia diversas estructuras corticales y diencefálicas, así como hacia la médula espinal. La vía serotoninérgica descendente más importante nace en el bulbo rostral ventro medial (BRVM) y termina en las láminas I, II, V, VI y VII de las astas dorsales. La serotonina actúa también como una hormona local en el sistema vascular periférico, y se almacena de forma conjunta con péptidos hormonales (sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo).
Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninérgicos: 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3, con una distribución anatómica diferente. Los receptores 5-HT1 se subdividen a su vez en A, B, C y D. Los receptores 5-HT1 se encuentran principalmente en el SNC, neuronas entéricas y vasos sanguíneos. Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, músculo liso, plaquetas y los receptores 5-HT3 están principalmente en el sistema nervioso periférico, sobre todo en las neuronas aferentes nociceptivas. Todos estos subtipos tienen un papel importante en la transmisión del dolor.
La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías. A nivel periférico, la lesión tisular produce liberación de 5-HT, facilitando la activación de nociceptores periféricos. En el SNC las neuronas serotoninérgicas están implicadas en la transmisión nociceptiva y en la inhibición del dolor inducida por agonistas opiáceos. También tiene un efecto inhibitorio en la transmisión del dolor a nivel de la médula espinal y en el cerebro; la mayor parte de este efecto inhibitorio está en relación a la activación de receptores 5-HT1, y más concretamente los 5-HT1B, ya que los 5-HT1A, parece que facilitan la respuesta nociceptiva. Los receptores 5-HT2 tienen una localización supraespinal e influencian sistemas inhibitorios descendentes.

Noradrenalina Su acción es nula sobre nociceptores intactos, en cambio, su papel es importante cuando entra en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus membranas receptores a -adrenérgicos, cuya activación conduce a la excitación de los nervios lesionados o a la sensibilización de nociceptores a través de la síntesis de prostaglandina I2. Histamina Es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos, originando vasodilatación y extravasación de plasma. Su papel en la activación directa del nociceptor es muy cuestionable.

Bradicinina
Es un péptido producido por la acción de proteasas tisulares y plasmáticas (calicreinas). Su activación del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: acción sobre receptores B2 y activación de fosfolipasas C y A2. La activación de la fosfolipasa C moviliza Ca++ del retículo endoplásmico y abra canales para cationes, despolarizando la membrana del nociceptor. La activación de la fosfolipasa A2, conduce a la síntesis de eicosanoides con capacidad sensibilizante del nociceptor. Prostaglandinas
Son sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico como productos de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa. En general no activan directamente los nociceptores, pero juegan un papel importante en la sensibilización de los mismos a otros mediadores químicos como la bradicinina.

Leucotrienos e hidroxiacidos
Los leucotrienos son derivados del metabolismo del ácido araquidónico a través de la vía de la lipooxigenasa, contribuyen de forma indirecta a la sensibilización de nociceptores, al estimular la liberación por otras células de sustancias neuroactivas (por ejemplo contribuyen a la síntesis de eicosanoides al alterar la expresión genética de macrófagos y basófilos).

Citocinas
Son citocinas las interleucinas, el factor de necrosis tumoral o los interferones, siendo liberadas por células fagocíticas. Estimulan a los nociceptores de forma indirecta al activar la síntesis y liberación de prostaglandinas.

Factor de crecimiento nervioso (NGF)
Es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor. Su producción se eleva en tejidos inflamados, estimulando la liberación de diversos péptidos: sustancia P, CGRP, los cuales a su vez a través de la activación de mastocitos y la liberación de interleukina-1 pueden estimular la síntesis de NGF. Además el incremento de los niveles de NGF puede conducir a la sensibilización central e hiperalgesia térmica y mecánica, a través del aumento de la expresión de diversos neuropéptidos (SP y CGRP) en las células de los ganglios de la raíz dorsal y de la transmisión mediada por receptores NMDA en las astas posteriores de la médula espinal.

Opioides
Actualmente se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparición de receptores opioides en localizaciones periféricas: ganglio de la raíz dorsal, celulas endocrinas y en el sistema inmune. En el sistema nervioso periférico los receptores opioides se encuentran en las fibras sensoriales y simpáticas de la piel y articulaciones, en el plexo submucoso del intestino, la vejiga urinaria y en el deferente. Hay sistemas como el tracto digestivo que tienen receptores opioides en condiciones normales, pero en otras estructuras como la piel y articulaciones sólo se expresan los receptores opioides después de una lesión tisular y en presencia de inflamación. No se conoce con certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan "de novo" o aumenta su expresión desde un estado basal (sensibilización).
Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la inflamación. En esta fase la inflamación produce una pérdida de continuidad en el perineuro, facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, además la acidosis local potencia la interacción del receptor opioide m con la proteina G de membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminución en la excitabilidad de la neurona primaria aferente. En fases tardías de la inflamación, se ha demostrado un transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales sensoriales.
Los tres tipos de receptores opioides (m , k , d ) parecen ser activos en el tejido inflamado, pero el tipo de estímulo nociceptivo parece poder regular el tipo de receptor opioide implicado en la respuesta analgésica.

Sustancia P La sustancia P (SP) es un decapéptido perteneciente a la familia de las taquicininas. Su liberación por las terminales periféricas de los nociceptores activados por estímulos nociceptivos, produce vasodilatación, aumento de la permeabilidad, activación de la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, aumento de la producción y liberación de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos. Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilización de nociceptores (aunque la sustancia P no produce una activación directa de los mismos). En resumen, resulta evidente que la activación de los nociceptores, sobre todo en presencia de inflamación o lesión importante, es el resultado de complejas interacciones entre neuronas y otras células con la participación de una gran variedad de mediadores químicos. Además la hiperalgesia periférica originada, es el desencadenante de la hipersensibilidad central en la médula espinal, por lo que el bloqueo o la reducción en la activación de los nociceptores en la periferia, es de gran importancia para prevenir alteraciones centrales.

NEUROQUIMICA DE LAS AFERENCIAS PRIMARIAS
Las neuronas sensoriales primarias transfieren información desde la periferia hacia el SNC, lo cual se lleva a cabo mediante la liberación de neurotransmisores a nivel medular, los cuales producen potenciales postsinápticos excitatorios en las neuronas del asta dorsal medular. Estos neurotransmisores son de tres tipos: aminoácidos, adenosina trifosfato (ATP) y péptidos.
Aminoácidos
Existen diversas sustancias que se comportan como neurotransmisores excitadores: glutamato, aspartato, ácido cisteico, ácido homocisteico y N-acetilaspartilglutamato. El más implicado en la transmisión de información por las aferencias primarias es el L-glutamato, presente en el 45-70 % de las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal. El glutamato actúa como agonista de todos los subtipos de receptores para aminoácidos excitatorios definidos (NMDA y no-NMDA: AMPA y kainato) e implicados en la transmisión de la información dolorosa. Actualmente se cree que el glutamato es el neurotransmisor responsable de los potenciales postsinápticos excitadores rápidos (despolarización de decenas de milisegundos) generados en neuronas espinales tras la estimulación de determinadas aferencias primarias.

ATP
También parece actuar como un neurotransmisor sináptico rápido, pero está presente en una menor proporción en las aferencias primarias.
Péptidos
El número de neurotransmisores peptídicos es muy amplio y crece día a día. En general se consideran neurotransmisores sinápticos lentos (despolarización que persiste durante segundos o minutos) siendo su papel en la transmisión de la información sensorial muy complejo:
Sustancia P
Fue el primer neuropéptido descubierto y es el más estudiado. Como ya se ha expuesto pertenece a la familia de las taquicininas, las cuales activan receptores específicos: NK1, NK2, NK3, siendo las acciones de la SP mediadas por la activación de receptores NK1. Las aferencias primarias que contienen SP se distribuyen ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la médula espinal. Se postula que actúa como un neurotransmisor excitador lento o neuromodulador de la información nociceptiva, potencia también los efectos excitadores del glutamato. Sin embargo algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales resultan inhibidas por la SP (quizás a través de la liberación de péptidos opioides), por lo que en ocasiones puede poseer una acción analgésica.
CGRP
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina es, posiblemente, el mejor ejemplo de péptido neuromodulador. Las terminaciones que lo contienen se concentran en las láminas I, II y V del asta dorsal y es liberado por estímulos nociceptivos térmicos, mecánicos y eléctricos. Aunque per se tiene efectos limitados, potencia el efecto de la SP. Además parece tener una acción reguladora sobre la liberación de glutamato por aferencias primarias.
Somatostatina y galanina
Al igual que la SP estos neurotransmisores tienen efectos excitatorios pero también inhibitorios sobre la transmisión nociceptiva.

TRANSMISION Y MODULACION DE LA INFORMACION NOCICEPTIVA EN EL SNC
La información nociceptiva que llega a la médula espinal sufre un primer procesamiento por sistemas de control segmentarios (circuitos intrínsecamente espinales) y descendentes (encefálico-espinales). A este nivel pueden producirse respuestas reflejas a estímulos nocivos sin intervención previa de la conciencia. Una vez procesada a nivel espinal la información nocigénica accede a centros superiores, donde pone en marcha respuestas vegetativas, motoras y emocionales, y se hace consciente, en este camino esta información sufre modulaciones en diferentes "estaciones de relevo" que se corresponden con diversas áreas del SNC. Esta neuromodulación se lleva a cabo a través de la integración de los distintas sistemas neuroquímicos.
A continuación se describen los sistemas neuroquímicos implicados en la transmisión y modulación de la información nociceptiva en el contexto de las diversas áreas del SNC.
Asta dorsal de la médula espinal
Las respuestas de las neuronas del asta dorsal (ya sean específicamente nociceptivas o de amplio rango dinámico) no solo dependen de la naturaleza de la información nociceptiva aferente sino, además, de la interacción de sistemas neuronales intrínsecos, descendentes o periféricos, que actúan facilitando o inhibiendo la transmisión del impulso aferente.

Facilitación de las respuestas de neuronas espinales a estímulos de alto umbral La estimulación repetida de fibras C, no de las A-b , conduce a un aumento en el tamaño de los campos receptivos y un aumento en la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales, este fenómeno se le ha denominado "wind-up" y está mediado por la liberación de glutamato y SP por aferencias primarias tipo C, y es en parte debido a la activación de receptores NMDA y NK1. Cuando se activan estos receptores se produce un aumento en la entrada de Ca++, lo cual entre otros efectos aumenta la síntesis de prostaglandinas y de segundos mensajeros como oxido nítrico, protein kinasa C (PKC) y alfa calcio-calmodulina kinasa II (a CaMKII). Estas sustancias juegan un papel importante en el mantenimiento de las situaciones de hiperalgesia y alodinia asociadas a lesión tisular o nerviosa.

Supresión de las respuestas de las neuronas espinales a estímulos de alto umbral
Diversos sistemas neuroquímicos (opioides, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adenosina, gabérgicos, colinérgicos, glutamatérgicos neurotensinérgicos, neuropéptido Y) están implicados en la reducción de la excitación espinal evocada por la estimulación de aferentes primarios de alto umbral.
La supresión de la actividad espinal generada por estímulos nociceptivos puede deberse a una acción pre o postsináptica. Parte de los receptores espinales para estos sistemas (como receptores opioides m y d y adrenérgicos a 2) tienen una localización presináptica (sobre las propias terminaciones aferentes primarias) y su activación conduce a la reducción en la liberación de péptidos. Además, casi todos los neurotransmisores citados inducen efectos postsinápticos (sobre neuronas de proyección espino-encefálicas o sobre circuitos intrínsecos a la médula espinal). Esta inhibición postsináptica se ha descrito tras activación de receptores opioides m , d y k , GABAB, adenosina o serotoninérgicos.
Dado que, salvo la naloxona y la yohimbina (antagonistas de receptores opioides y a 2) que muestran efectos modestos, la mayoría de los antagonistas para receptores de sistemas neuroquímicos espinales no modifican la respuesta nociceptiva aguda en animales normales, se estima que estos sistemas pueden ser más importantes en la regulación de las respuestas espinales frente a impulsos aferentes continuados.

Procesamiento de estímulos de bajo umbral
El bloqueo de receptores GABA y glicinérgicos a nivel espinal transforma un estímulo de bajo umbral (que normalmente no induce dolor) en otro nocígeno. Parece, por tanto, probable que el hecho de que estos estímulos sean normalmente inocuos depende de la existencia de una activación tónica de interneuronas glicinérgicas y/o gabérgicas en las astas dorsales. Así la alteración de la función inhibidora de estos circuitos puede jugar un papel preponderante en la aparición de alodinia o hiperestesia tras lesiones de nervios periféricos.

Transmisión nociceptiva espino-encefálica
La señal nociceptiva aferente, una vez procesada a nivel espinal, viaja hacia el encéfalo a través de los diferentes tractos espino-encefálicos. Las neuronas espinales que se proyectan hacia los centros encefálicos contienen como neurotransmisores fundamentalmente péptidos (SP, somatostatina, péptido intestinal vasoactivo, …) y aminoácidos excitadores (glutamato).

Modulación supraespinal
Son diversos los sistemas endógenos que desde centros supraespinales modulan la información aferente. Desde un punto de vista anatómico las estructuras mejor estudiadas son la sustancia gris periacueductal (SGPA), el bulbo rostral ventromedial (BRVM), el tegmento pontino dorsolateral y las láminas superficiales del asta dorsal. Las sustancias implicadas en esta regulación supraespinal son las siguientes:
 Péptidos opioides
La SGPA contiene receptores opioides, sobre todo m , y además contiene las tres familias de péptidos opioides (encefalinas, dinorfinas y beta-endorfinas); por este motivo la estimulación eléctrica o la inyección de opioides en la SGPA produce una intensa analgesia. También el BRVM es muy sensible a la inyección de opioides, conteniendo encefalina muchas de sus neuronas.
Serotonina
La vía serotoninérgica descendente más importante en relación al control de la nocicepción, nace en el BRVM y termina en las láminas I, II, V, VI y VII del asta dorsal. Aunque en general las influencias serotoninérgicas son inhibidoras, dependiendo del tipo de estímulo nociceptivo y del área considerada, pueden observarse respuestas excitadoras.
Noradrenalina
Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas se encuentran en los núcleos pontobulbares, locus coeruleus y nucleo subcoeruleus y terminan en las láminas I, II, IV, VI y X. Sus acciones a nivel espinal son mediadas preferentemente por receptores a 2, mientras que a nivel supraespinal lo son por a 1 y a 2.
Acido g aminobutírico (GABA)
Este neurotransmisor tiene una acción inhibidora mediada por una hiperpolarización de membrana al activar receptores postsinápticos GABAA y GABAB, y al disminuir la liberación de neurotransmisores al activar receptores presinápticos GABAB, jugando un papel crucial en la prevención de la actividad excitadora del glutamato.
La hipótesis actual más plausible sobre la modulación supraespinal de la información nociceptiva, es que esta se produzca a nivel de cualquiera de las estaciones espinales o supraespinales de relevo de la misma (por medio de inhibiciones pre o postsinápticas). El sistema de control descendente más estudiado es el que pone en conexión la SGPA y la formación reticular mesencefálica con el BRVM y el tegmento pontino dorsolateral y, a estos últimos con láminas espinales que contienen neuronas de proyección espino-encefálica.
La activación de la SGPA por aminoácidos excitatorios, péptidos opioides u otros péptidos induce la activación de un flujo inhibidor descendente bulboespinal. Los mediadores inmediatos de este control descendente son fundamentalmente la serotonina y noradrenalina liberadas por las terminaciones espinales.
Por último hay que señalar que existen métodos que inducen analgesia (ciertas formas de acupuntura, maniobras de contrairritación, hipnosis, analgesia por placebo, etc) que probablemente tienen poca relación con los sistemas moduladores mencionados. Además, la intervención de estructuras superiores implicadas en procesos cognitivos, discriminativos y afectivos y de memoria pone en marcha toda una serie de procesos neuroquímicos, casi totalmente desconocidos, que afectan de forma sustancial la percepción del dolor y la respuesta al mismo. Por tanto, un mejor conocimiento en el futuro de estos sistemas endógenos de modulación del dolor contribuirá a aumentar la efectividad de los tratamientos para controlar el dolor.
Dr. Eli Ramírez Ortiz, CEEACD, Morelia Michoacán México.

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